Το δανειακό κατάστημα των Μεδίκων γιγαντώθηκε σύντομα (τέλη του 14ου αιώνα) σε τέτοια μεγέθη που επέτρεπε πια στον φλωρεντίνικο οίκο να αναμειχθεί ενεργά στην πολιτική τόσο στο εσωτερικό του βασιλείου όσο και σε άλλες κραταιές χώρες της Ευρώπης. Αυτή ωστόσο η πολιτική εμπλοκή του οίκου θα σήμαινε ταυτοχρόνως και την αρχή της πτώσης του, καθώς πλέον το κέντρο βάρους είχε μετακομίσει από τον τραπεζικό κλάδο στη διεθνή διπλωματία. Τα χαμηλά ταμειακά αποθέματα της τράπεζας (γύρω στο 10% των περιουσιακών της στοιχείων), που την έκαναν να δουλεύει στα αφερέγγυα «κόκκινα», και ο χαμηλός λόγος των δανειακών της κεφαλαίων σε σχέση με την καθαρή της θέση έφεραν προβλήματα στην απρόσκοπτη λειτουργία της τράπεζας.
Ο Λορέντζο των Μεδίκων επέβαλε τότε βαρύτερους φόρους στους κατοίκους της Φλωρεντίας για να σώσει το ίδρυμά του, αν και η διαφθορά (κατάχρηση καταπιστευμάτων), οι κακές επενδυτικές κινήσεις και η πενιχρή διοίκηση της τράπεζας θα την έφερναν στο χείλος της χρεοκοπίας το 1494. Η τράπεζα διαλύθηκε και πήρε μαζί της και τον μεγαλοπρεπή οίκο: στην ακμή της, η τράπεζα είχε εκτοξεύσει την περιουσία των Μεδίκων στα 122.669 φιορίνια, με το ποσό να κατακρημνίζεται στα 57.930 φιορίνια κάτω από τη διακυβέρνηση του Λορέντζο.